任翰林院编修、太仆寺少卿、太常寺卿、户部右侍郎、浙江巡抚、两江总督。他是朝野上下人所共知的一品大员、封疆大吏。

这位朝廷重臣，在太平军袭击清军的江南大营时，正在常州主管饷事，却坐视清军溃败，拥兵自卫，不施援手。随后太平军进攻常州，何桂清见大事不妙，企图逃脱。

他先将父亲和两妾秘密送至通州，然后在城内张榜，禁止常州市民迁徙，并封锁各城门。城内百姓见何桂清要跑，绅民耆宿数百人手执香烛赴辕门，跪请何桂清留下共同抗敌。

何桂清见出城受阻，遂令所率部队开洋枪扫射，民众死者十九人，伤数十人。何桂清逃到苏州，时江苏巡抚拒绝其进城，并上疏，奏劾。

咸丰帝闻何桂清事后大怒，谕令革职严审。然而，何桂清却逃到上海，躲藏起来。不久，英法联军进犯北京，咸丰帝自顾不暇，何桂清一案遂被搁置。